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爱游戏是合作意甲:研究发现精神分裂症致病机制,为药物提供新靶点

发布者:点击量:发布时间:2022-10-13

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    作者:张思玮 吕静 来源:中国科学报 发布时间:2022/10/13 13:37:23
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    研究发现精神分裂症致病机制,为药物提供新靶点

     

    近日,国际精神疾病领域权威期刊《分子精神医学》(Molecular Psychiatry)刊发了陆军军医大学牛建钦/肖岚教授团队的一项关于精神分裂症致病机制的研究成果。该成果揭示了少突胶质前体细胞(OPC)中缺少外显子3的剪切体(DISC1-Δ3)表达在精神分裂症中的致病机制,并提出Wif1为潜在的药物靶点。

    精神分裂症(Schizophrenia)是一种复杂的神经精神疾。⒆窗ɑ镁,妄想与难以清晰思考等。在全球,300人中就有1人为精神分裂症患者。其中,DISC1是较为明确的精神分裂症风险基因之一。

    研究发现,DISC1的部分致病单核苷酸突变将导致DISC1的可变剪切增加,其中DISC1-Δ3在精神分裂症病人中显著升高,但其致病机制仍不清楚。功能上,DISC1除了可调控神经元功能,也在胶质细胞中发挥重要作用,如DISC1可调控少突胶质前体细胞的分化。RNA测序数据显示,DISC1在人与小鼠的少突胶质前体细胞中高度表达。

    长期以来, OPC仅被认为是作为少突胶质细胞的前体,进行髓鞘再生。不过,上述课题组近期研究发现,在神经精神疾病中,OPC存在独立于髓鞘之外的新作用。然而,OPC中DISC1可变剪切的作用以及在精神分裂症中是否参与了疾病的发生发展,仍需进一步研究。

    鉴于此,研究利用精神分裂症病人组织样本,发现精神分裂症病人的不同脑区中OPC都呈现出异常的复杂形态,并且这种OPC的异常形态在OPC中增强DISC1-Δ3表达的小鼠中得以复现。

    随后,研究进一步证实,这种DISC1-Δ3增强表达的异常OPC,而非少突胶质细胞或髓鞘化异常,驱动了精神分裂症发生。OPC中DISC1-Δ3的表达促使了细胞内Wnt/β-catenin通路的过度激活,导致下游Wif1的表达增强。Wif1作为Wnt配体的拮抗蛋白,抑制神经元的非经典Wnt通路,导致了兴奋性突触形成减少,神经元兴奋性突出后电位幅度降低。在OPC特异表达DISC1-Δ3的模型小鼠中敲低或敲除OPC中Wif1的表达,可挽回小鼠的突触生长抑制以及小鼠的精神分裂症症状。

    “我们首先关注了精神分裂症病人中OPC的组织学变化。在病人的海马、皮层、以及杏仁核样本中通过OPC标记物NG2染色可发现,精神分裂症病人中OPC的数量没有发生变化,然而OPC的展现出更为复杂的形态。”牛建钦说。

    为模拟病人脑中的病理改变,研究人员构建了NG2-CreERT:DISC1-exon3-flox/+小鼠(以下简称DISC1-Δ3小鼠),可在OPC中特异增强DISC1-Δ3的表达。在出生第25天(P25)的免疫组化检测显示,DISC1-Δ3小鼠展现出与病人同样的OPC形态复杂化,同时也伴随髓鞘形成减少。有趣的是,DISC1-Δ3小鼠同样展现出精神分裂症症状,以及病人中类似的兴奋性突触减少。

    为阐明DISC1-Δ3 OPC如何影响神经元突触形成,研究人员又对急性分离的OPC进行RNA测序。结果显示,DISC1-Δ3 OPC中Wnt/β-catenin信号通路过度激活,从而进一步解析了DISC1-Δ3通过GSK3β活性调控Wnt/β-catenin的分子机制。有趣的是,精神分裂症病人样本中也可观察到,OPC特异的Wnt下游基因RNF43表达显著升高,印证了精神分裂症中OPC的Wnt通路异常激活。

    研究人员进一步分析RNA测序数据发现,DISC1-Δ3 OPC中一系列分泌蛋白的表达升高,尤其Wnt/β-catenin信号通路下游的Wif1,并通过免疫荧光等一系列实验验证。同样的,精神分裂症病人样本中Wif1免疫染色的信号也显著提高。Wif1可通过与Wnt配体结合,阻止它们与受体的互作,从而抑制细胞的Wnt下游通路激活。

    随后,研究人员分离了DISC1-Δ3小鼠中海马神经元,发现其中非经典Wnt信号通路受到了抑制。体外实验发现,Wif1处理的确可以抑制神经元的非经典Wnt通路,伴随突触形成减少。进一步特异敲低或敲除了DISC1-Δ3小鼠OPC中WIF1,研究人员发现可挽救DISC1-Δ3小鼠中海马的兴奋性突触形成以及精神分裂症相关行为缺陷。

    牛建钦表示,该研究发现了DISC1-Δ3可变剪切体在OPC中的增强表达模拟了病人中的异常OPC形态,并足以导致突触形成缺陷与精神分裂症症状。DISC1-Δ3导致OPC中Wnt/β-catenin的过度激活与下游Wif1过表达,从而通过抑制神经元中非经典Wnt通路,抑制突触形成,为精神分裂症的治疗提供了新的理论基础与新靶点。

    陆军军医大学的博士生庾光丹、中山大学附属第七医院助理研究员苏一洵为论文共同第一作者,曼切斯特大学教授Alexei Verkhratsky、陆军军医大学教授肖岚与牛建钦(Lead Contact)为共同通讯作者。

    相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41380-022-01777-3

     
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